Perspektywy leczenia farmakologicznego zaburzeń rytmu serca - Infarma Związek Pracodawców Innowacyjnych Firm Farmaceutycznych (2022)

prof. dr hab. n. med. Maria Trusz‑Gluza

Katowice
Skróty: AF – migotanie przedsionków, ICD – kardiowerter‑defibrylator serca, SR – retikulum sarkoplazmatyczne

Wprowadzenie

Zaburzenia rytmu serca są powszechne itowarzyszą praktycznie wszystkim chorobom serca. Pogarszają komfort życia chorych, są przyczyną hospitalizacji, chorobowości izgonu. Najpoważniejsze problemy stwarzają migotanie przedsionków (AF) izłośliwe arytmie komorowe (częstoskurcz komorowy/migotanie komór, VT/VF). Przezwiele lat podstawą leczenia zaburzeń rytmu były leki antyarytmiczne. Niestety leki te charakteryzuje jedynie umiarkowana skuteczność antyarytmiczna, przy równoczesnym ryzyku proarytmii iniepożądanych działań narządowych.1,2 Naszczęście wciągu ostatnich 30 lat nastąpił rozwój niefarmakologicznych metod leczenia arytmii, takich jak: ablacja orazwszczepienie stymulatora ikardiowertera‑defibrylatora serca (ICD). Znacząca rola wleczeniu arytmii nadkomorowych ikomorowych przypada też odlat lekom β‑adrenolitycznym.

Tymczasem lista leków antyarytmicznych klasy IlubIII, które utrzymały swoją pozycję wpraktyce klinicznej, jest krótka. Wleczeniu przewlekłym zastosowanie mają: amiodaron, dizopiramid (niestosowany wPolsce), dofetylid (tylko wUSA), flekainid (niestosowany wPolsce), propafenon isotalol – donich dołączył ostatnio dronedaron.3 Leki te stosuje się głównie u chorych zAF wcelu utrzymania rytmu zatokowego. Wleczeniu komorowych zaburzeń rytmu (szczególnie wprzypadku choroby strukturalnej serca) pozostają tylko sotalol iamiodaron. Najskuteczniejszy znich – amiodaron – wykazuje dużą toksyczność narządową. Często słyszy się opinię, żegdyby jego rejestracja podlegała bieżącym przepisom, tonajpewniej nieuzyskałby akceptacji. Zresztą wodróżnieniu odEuropy wStanach Zjednoczonych amiodaron nigdy niezostał zarejestrowany doleczenia chorych zAF.

Od lat trwały poszukiwania leków owiększej skuteczności ibardziej bezpiecznych. Idealny cel poszukiwań tolek skuteczny, niewykazujący niekorzystnych działań narządowych, bez działania proarytmicznego (szczególnie u osób zpoważną chorobą strukturalną serca) ibez niekorzystnego działania inotropowego.4 Aktualne kierunki poszukiwań nowych leków antyarytmicznych przedstawiono wtabeli 1.

Nowe leki klasy III ipochodne amiodaronu

W badaniu CAST wykazano, żeleki antyarytmiczne klasy Izwiększają śmiertelność u chorych pozawale serca, co spowodowało przesunięcie zainteresowania badaczy naleki klasy III. Jednym zpierwszych leków nowych nadziei był azymilid, blokujący kanały IKr iIKs (ryc.).5 Wbadaniu ALIVE u chorych pozawale serca zdysfunkcją lewej komory stwierdzono rzadsze występowanie AF przy neutralnym wpływie tego leku nacałkowitą śmiertelność, jednak badania A‑STAR orazA‑COMET‑I iII niepotwierdziły skuteczności azymilidu u chorych zAF ilek niezostał zarejestrowany.

Tedisamil, który powoduje nieselektywną blokadę wielu kanałów potasowych (IKr, Ito, IKur, IKs, IKATP), badano przede wszystkim wpostaci pozajelitowej dokardiowersji AF. Lek ten wykazuje także działanie chronotropowo ujemne poprzez wpływ napołączenia międzykomórkowe, co zmniejsza częstotliwość rytmu komór wprzebiegu AF. Jego skuteczność okazała się jednak umiarkowana, przy ryzyku częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, co go zdyskwalifikowało. Podobny los, często nawcześniejszym etapie badań, spotkał kolejne leki wydłużające czas trwania repolaryzacji.5

Najskuteczniejszy jest amiodaron, gdyż niejest onlekiem wyłącznie klasy III, lecz ma również właściwości elektrofizjologiczne klasy I, II iIV. Podjęto więc poszukiwania pochodnej amiodaronu, która miałaby jego skuteczność, natomiast byłaby pozbawiona działań niepożądanych. Tak powstały dronedaron, celiwaron ibudiodaron. Spośród nich jedynie dronedaron uzyskał rejestrację amerykańską (Food andDrug Administration – FDA) ieuropejską (European Medicines Agency – EMA). Lek ten jest bezjodową pochodną benzofuranu. Oceniano go wwielu badaniach klinicznych, takich jak: DAFNE, EURIDIS, ADONIS, ERATO, ANDROMEDA, ATHENA, DIONYSOS, PALLAS.1,3,6 Wykazano, żeu chorych zAF dronedaron jest skuteczniejszy odplacebo, ale mniej skuteczny niż amiodaron. Wbadaniu ATHENA u chorych znapadowym lubprzetrwałym AF, obciążonych umiarkowanym ryzykiem zdarzeń sercowo‑naczyniowych dronedaron, wporównaniu zplacebo, zmniejszył częstość złożonego punktu końcowego – nieplanowanych hospitalizacji zprzyczyn sercowo‑naczyniowych izgonu zjakiejkolwiek przyczyny. Niestety wkolejnym, przerwanym przed zaplanowanym terminem badaniu PALLAS u chorych zutrwalonym AF orazzczynnikami ryzyka sercowo‑naczyniowego wgrupie leczonej dronedaronem stwierdzono zwiększenie częstości zdarzeń sercowo‑naczyniowych, wtym zgonu zprzyczyn sercowo‑naczyniowych.6 Ostatecznie wwytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) z2012 roku poświęconych AF zaleca się stosowanie dronedaronu jako leku oumiarkowanej skuteczności u chorych znawracającym AF – napadowym lubprzetrwałym pokardiowersji (zalecenie I/A).3 Lek jest przeciwwskazany wutrwalonym AF. Dronedaron można stosować u pacjentów zAF bez choroby strukturalnej serca, znadciśnienie tętniczym zprzerostem lewej komory ibez przerostu orazu pacjentów zchorobą niedokrwienną serca. Wprzypadku niewydolności serca praktycznie jedynym zalecanym lekiem jest amiodaron. Wyjątkowo, gdy niema innej opcji terapeutycznej, można zastosować dronedaron wmniej zaawansowanej niewydolności (NYHA Ii II). Leczenie tym lekiem powinien nadzorować specjalista.3

Celiwaron jest także bezjodową pochodną benzofuranu. Wykazano, żema ondziałanie elektrofizjologiczne leków antyarytmicznych klas I, II, III iIV. Wbadaniach II fazy MAIA (utrzymanie rytmu zatokowego pokardiowersji AF) iCORYFEE (farmakologiczna kardiowersja AF) niepotwierdzono jednak skuteczności celiwaronu.7 Podobnie wbadaniu ALPHEE u chorych zarytmiami komorowymi iwszczepionym ICD niewykazano, aby lek skutecznie zapobiegał interwencjom urządzenia iepizodom nagłej śmierci sercowej.8

Budiodaron jest pochodną amiodaronu zawierającą jod, lecz ozmodyfikowanych właściwościach farmakokinetycznych. Wodróżnieniu odamiodaronu niegromadzi się wustroju. Wjego przemianach wustroju niebierze udziału cytochrom P450, dzięki czemu mniejsze jest ryzyko interakcji zinnymi lekami. Wbadaniu fazy IIb PASCAL przeprowadzonym wgrupie 72 chorych znapadowym AF iwszczepionym stymulatorem dwujamowym budiodaron (wdawkach 400 mg i600 mg 2 × dz.), wporównaniu zplacebo, zmniejszał „ładunek” AF o54% i74% (p = 0,01 i0,001), co zachęca dodalszych badań nad tym lekiem.9

Leki owybiórczym działaniu elektrofizjologicznym naprzedsionki

Stosowane dotychczas leki antyarytmiczne wmniejszym lubwiększym stopniu stwarzają ryzyko wyzwolenia arytmii komorowej mogącej prowadzić donagłego zgonu sercowego. Dlatego podjęto poszukiwania cząsteczek oselektywnym działaniu elektrofizjologicznym tylko wprzedsionkach. Celem działania dla tych leków mogą być przede wszystkim prądy potasowe IKur iIKAch (ryc.), występujące prawie wyłącznie wprzedsionkach, orazkoneksyna 40.10‑12 Badania nad nowymi lekami antyarytmicznymi koncentrują się głównie nasubstancjach działających nakanał IKur, którego blokada prowadzi dowydłużenia refrakcji wprzedsionkach bez wpływu narefrakcję wkomorach iczas trwania odstępu QT. Dało tozbiorczą nazwę tym substancjom – leki wydłużające repolaryzację przedsionków (atrial repolarization‑delaying agents – ARDA).

Najdokładniej przebadanym lekiem ztej grupy, aprzede wszystkim ostatnio zarejetrowanym przezEMA jest wernakalant. Lek blokuje następujące kanały jonowe: kanały potasowe IKur, Ito iIKAch orazkanał sodowy zależny odczęstości inapięcia (ryc.). Selektywnie wydłuża wprzedsionkach czas trwania potencjału czynnościowego iokres refrakcji. Jest szybko metabolizowany, głównie przezCYP2D6, iwydalany prawie całkowicie (93%) przeznerki. Półokres eliminacji wynosi około 3 godzin. Wykazuje jedynie minimalny efekt hemodynamiczny. Wernakalant oceniano wwielu badaniach klinicznych faz II‑IV, takich jak: CRAF, ACT (I, II, III iIV) iAVRO. Wbadaniu AVRO wernakalant porównywano zamiodaronem wgrupie 232 chorych zAF trwającym 3–48 godzin.13 Konwersja AF dorytmu zatokowego wciągu 90 minut wystąpiła u 51,7% chorych otrzymujących wernakalant iu 5,2% otrzymujących amiodaron. Dlatego wwytycznych ESC 2012 u pacjentów bez choroby strukturalnej serca zAF oniedawnym początku wernakalant jest jednym zzalecanych leków doprzeprowadzenia kardiowersji farmakologicznej AF (zalecenie I/A).3 Lek ten można także rozważyć u chorych zestrukturalną chorobą serca umiarkowanego stopnia, ale bez hipotensji, niewydolności serca wklasie III lubIV NYHA, przebytego wciągu ostatnich 30 dni ostrego zespołu wieńcowego ibez istotnej stenozy aortalnej (zalecenie IIb/B).3

Pozostałe leki ztej grupy wwiększości przeszły co najwyżej badania kliniczne wczesnych faz (I–IIa), auzyskane wyniki niedały podstaw dokontynuacji prób lubniezostały dotąd ogłoszone.4

Lek hamujący późny prąd sodowy – ranolazyna

Ranolazyna jest lekiem oudowodnionym działaniu przeciwdławicowym, adopiero później stwierdzono, żema właściwości antyarytmiczne. Wbadaniu klinicznym MERLIN‑TIMI36 stosowano ranolazynę u chorych zostrym zespołem wieńcowym. Dzięki 48‑godzinnemu monitorowaniu EKG metodą Holtera, głównie wceku oceny niedokrwienia mięśnia sercowego, wgrupie leczonej ranolazyną wykazano istotną redukcję arytmii, m.in. AF iVT. Okazało się, żelek hamuje określone prądy komórkowe, co daje efekty antyarytmiczne (tab. 2). Sossala iwsp., badając ludzkie miocyty przedsionkowe pochodzące odchorych zprzetrwałym AF, wykazali zmniejszenie szybkiego wczesnego dokomórkowego prądu sodowego izwiększenie niskoamplitudowego prądu późnego (INa late), utrzymującego się przezcały czas trwania potencjału czynnościowego (ryc.).14 Ranolazyna hamowała arytmogenny prąd późny, aefekt był większy u chorych zAF. Obecnie się uważa, żejest tonajpewniej podstawowy mechanizm działania antyarytmicznego tego leku poprzez eliminację występowania wczesnych ipóźnych potencjałów następczych. Niewyklucza się dodatkowego działania hamującego naprądy IKr, IKs, abyć może również naICa‑L.2,5,15,16

Te zachęcające doniesienia zainicjowały szereg ważnych dla dalszych losów tego leku badań klinicznych. Pierwsze doniesienie jest poświęcone porównaniu skuteczności amiodaronu wpołączeniu zranolazyną zsamym amiodaronem wgrupie 51 chorych zAF trwającym

Leki perspektywiczne – nowe mechanizmy działania antyarytmicznego

Iwabradyna jest lekiem wybiórczo hamującym prąd If wsercu. Kanał jonowy sterujący tym prądem kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego itym samym reguluje częstotliwość rytmu serca. Cappato iwsp. wbadaniu zrandomizacją wykazali, żelek działa korzystnie u chorych znieadekwatną tachykardią zatokową, powodując zwolnienie częstotliwości rytmu izmniejszenie objawów.18 Obecnie toczy się kolejne badanie kliniczne nad zastosowaniem iwabradyny wporównaniu zlekiem β‑adrenolitycznym wtej arytmii. Nowością jest stwierdzenie obecności prądu If nietylko wwęźle zatokowym, ale iwinnych miejscach przedsionków, także wlewym przedsionku. Pojawiły się sugestie, żeaktywność ta może odpowiadać zawystępowanie arytmii ekstrasystolicznej inicjującej AF. Być może dalsze badania potwierdzą możliwość zastosowania iwabradyny wtakich przypadkach.5

Doświadczenia prowadzone wostatnich latach wskazują naznaczącą rolę kinazy II zależnej odwapnia/kalmoduliny (CaMKII) wrozwoju niewydolności serca ipowstawaniu zaburzeń rytmu serca.19,20 CaMKII odgrywa istotną rolę regulacyjną wwielu tkankach – dla mięśnia sercowego charakterystyczna jest izoforma delta. Kinaza ta jest ważnym regulatorem gospodarki wapniowej wkardiomiocytach, wpływając najego napływ dokomórkowy, uwalnianie zipowrót doretikulum sarkoplazmatycznego (SR) – wszystko poprzez fosforylację kluczowych białek. Tymi punktami uchwytu są: rianodynowy receptor typu II wSR (RyR2), fosfolamban (fizjologiczny inhibitor Ca ATP‑azy 2a wretikulum – SERCA2a), atakże prądy wapniowe typu L isodowe. Udowodniono, żeprzewlekła nadmierna aktywacja CaMKII wwielu chorobach serca może powodować występowanie zaburzeń rytmu serca. Hiperfosforylacja RyR2 przezCaMKII wspecyficznym dla niej miejscu Ser2814 prowadzi dozaburzonego zamykania RyR2 wfazie rozkurczu iwyciekania wapnia zSR wformie „błysków”. Tak uwolnione jony Ca są usuwane zkomórki przezwymiennik Na/Ca (NCX) według zasady 1 jon wapniowy na3 jony sodowe, tworząc przejściowy prąd dokomórkowy. Wefekcie dochodzi doczęściowej depolaryzacji komórki, ijeśli przekroczony będzie potencjał progowy, wystąpi późny potencjał następczy inicjujący arytmię.19,20 Istnieją dowody, żenaprzykład ponaparstnicowe zaburzenia rytmu są przynajmniej wczęści zależne odCaMKII. Wbadaniach nad migoczącymi przedsionkami wmodelach zwierzęcych orazwpreparatach ludzkich przedsionków wykazano również zwiększoną aktywność CaMKII, hiperfosforylację receptora rianodynowego orazzwiększony wyciek wapnia zSR wczasie rozkurczu. CaMKII odgrywa też istotną rolę wpowstawaniu arytmii komorowych m.in. wróżnych zespołach uwarunkowanych genetycznie, takich jakzespół Brugadów, zespół długiego QT (szczególnie LQT3) izależny odkatecholamin wielokształtny częstoskurcz komorowy.

Pojawiły się pierwsze publikacje wskazujące, żehamowanie CaMKII ma działanie antyarytmiczne. Dowody te pochodzą narazie zbadań namodelach zwierzęcych. Substancji hamujących aktywność CaMKII (np. KN‑93) obecnie stosowanych wbadaniach doświadczalnych niemożna stosować u ludzi. Oczekuje się nakolejne leki blokujące CaMKII, które potwierdzą te koncepcje ibyć może będą skutecznymi ibezpiecznymi lekami antyarytmicznymi. Ponadto prowadzone są poszukiwania leków wpływających wybiórczo nawyciek wapnia przezRyR2 wfazie rozkurczu.21 Pierwszą substancją otakim działaniu był JTV519, jednak wywierał onwpływ także nainne kanały jonowe imiał wąskie okno terapeutyczne. Kolejna substancja S44 121 ma działanie wybiórcze ijest aktualnie oceniana wbadaniu klinicznym II fazy.

Podsumowanie

Przedstawiony przegląd żmudnych poszukiwań nowych skutecznych ibezpiecznych leków antyarytmicznych nienapawa optymizmem. Kontrola zaburzeń rytmu jest trudna, gdyż najczęściej mają one złożony charakter orazróżne przyczyny ipodłoże. Badania dotychczasowe obejmowały wiele kierunków, lecz wgłównej mierze dotyczyły substancji modyfikujących prądy jonowe uczestniczące wtworzeniu potencjału czynnościowego. Należy mieć nadzieję, żepostęp wrozumieniu mechanizmów różnych arytmii, atakże poznawanie ich podłoża genetycznego pozwoli naopracowanie nowych, skutecznych ibezpiecznych leków antyarytmicznych.22 Takie nowe obiecujące kierunki badań nad lekami antyarytmicznymi tomożliwość supresji patologicznego arytmogennego późnego prądu sodowego, hamowania hiperfosforylacji indukowanej przezCaMKII lubuszczelniania receptora RyR2.

PIŚMIENNICTWO

  1. Naccarelli G.V., Curtis A.B.: Optimizing the management of atrial fibrillation: focus oncurrent guidelines andthe impact of the new agents onfuture recommendations. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 2010; 15: 244–256
  2. Thireau J., Pasquie J.L., Martel E. iwsp.: New drugs vs. old concepts: Afresh look at antiarrhythmics. Pharmacol. Ther., 2011; 132: 125–145
  3. Camm A.J., Lip G.Y.H., De Caterina R. iwsp.: 2012 focused update of the ESC guidelines forthe management of atrial fibrillation. Eur. Heart J., 2012; 33: 2719–1747
  4. Savelieva I.: New antifibrillatory drugs: what andwhen should we expect? Conference Europe AF, London, 2012
  5. Jost N., Kohajda Z., Kristof A. iwsp.: Atrial remodeling andnovel pharmacological strategies forantiarrhythmic therapy inatrial fibrillation. Curr. Med. Chem., 2011; 18: 3675–3694
  6. Connolly S.J., Camm A.J., Halperin J.L. iwsp.: Dronedarone inhigh‑risk permanent atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 2011;365:2268–2276
  7. Khitri A.R., Aliot E.M., Capucci A. iwsp.: Celivarone formaintenance of sinus rhythm andconversion of atrial fibrillation/flutter. J. Cardiovasc. Electrophysiol., 2012; 23: 462–472
  8. Kowey P.R., Crijns H.J., Aliot E.M. iwsp.: Efficacy andsafety of celivarone, withamiodarone ascalibrator, inpatients withan implantable cardioverter‑defibrillator forprevention of implantable cardioverter‑defibrillator interventions ordeath: the ALPHEE study. Circulation, 2011; 124: 2649–2660
  9. Ezekowitz M.D., Nagarakanti R., Lubinski A. iwsp.: Arandomized trial of budiodarone inparoxysmal atrial fibrillation. J. Interv. Card. Electrophysiol., 2012; 34: 1–9
  10. Burashnikov A., Antzelevitch C.: New developments inatrial antiarrhythmic drug therapy. Nat. Rev. Cardiol., 2010; 7: 139 148
  11. Carlsson L., Duker G., Jacobson I.: New pharmacological targets andtreatments foratrial fibrillation. Trends Pharmacol. Sci., 2010; 31: 364–371
  12. Milnes J.T., Madge D.J., Ford J.W.: New pharmacological approaches toatrial fibrillation. Drug Disc. Today, 2012; 17: 654–659
  13. Camm A.J., Capucci A., Hohnloser S.H. iwsp.: Arandomized active‑controlled study comparing the efficacy andsafety of vernakalant toamioderone inrecent‑onset atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol., 2011; 57: 313–321
  14. Sossalla S., Kallmeyer B., Wagner S. iwsp.: Altered Nacurrents inatrial fibrillation: effects of ranolazine onarrhythmias andcontractility inhuman atrial myocardium. J. Am. Coll. Cardiol., 201; 55: 2330–2234
  15. Frommeyer G., Schmidt M., Claus C. iwsp.: Further insights into the underlying electrophysiological mechanisms forreduction of atrial fibrillation byranolazine inan experimental model of chronic heart failure. Eur. J. Heart Fail., 2012; 14: 1322–1331
  16. Vizzardi E., D’Aloia A., Quinzani F. iwsp.: Afocus onantiarrhythmic properties of ranolazine. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 2012; 17: 353–356
  17. Fragakis N., Koskinas KC., Katritis D.G.: Comparison of effectiveness of ranolazine plus amiodarone versus amiodarone alone forconversion of recent‑onset atrial fibrillation. Am. J. Cardiol., 2012; 110: 673–677
  18. Cappato R., Castelvecchio S., Ricci C. iwsp.: Clinical efficacy of ivabradine inpatients withinappropriate sinus tachycardia: aprospective, randomized, placebo‑controlled, double‑blind, crossover evaluation. J. Am. Coll. Cardiol., 2012; 60: 1323–1329
  19. Rokita G.A., Anderson M.E.: New therapeutic targets incardiology: Arrhythmias andCa/Calmodulin‑dependent kinase II (CaMKII). Circulation, 2012; 126: 2125–2139
  20. Fischer T.H., Neef S., Maier L.S.: The Ca‑calmodulin dependent kinase II: Apromising target forfuture antiarrhythmic therapies? J. Mol. Cell. Cardiol., 2012: dx.doi.org/10.1016/j.yjmcc.2012.11.003
  21. Fischer T.H., Maier L.S., Sossalla S.: The ryanodine receptor leak: how atattered receptor plunges the failing heart into crisis. Heart Fail. Rev., 2012 DOI 10.1007/s10 741‑012‑9339‑6
  22. Grace A.A., Roden D.M.: Systems biology andcardiac arrhythmias. Lancet, 2012; 380; 1498–1508

Tabela 1.

Nowe leki antyarytmiczne – zarejestrowane orazwtrakcie badań
nowe klasy III
azimilid
tedisamil
pochodne amiodaronu
dronedaron
celiwaron
budiodaron
działające wybiórczo naprzedsionki
wernakalant
AZD 1305, AVE 0118, AVE 1231
GAP 134
XEN D0101/102
XEN D0103/104
NTC 801
hamujące późny prąd sodowy
ranolazyna
hamujące aktywność CaMKII
uszczelniające RyR2

Tabela 2.

Wpływ ranolazyny naprzedsionkowe ikomorowe kanały jonowea
PrzedsionkiKomory
prądy jonowehamowanie przezranolazynęprądy jonowehamowanie przezranolazynę
dokomórkowy
szybki INa
późny INa
ICa L

++
+++
+

dokomórkowy
szybki INa
późny INa
ICa L

+
+++
+

odkomórkowy
IKr
IKs
IK1
Ito

++
+
bez wpływu
bez wpływu

odkomórkowy
IKr
IKs
IK1
Ito

++
+
bez wpływu
bez wpływu

a napodstawie 16. pozycji piśmiennictwa

Opublikowano wmiesięczniku Medycyna Praktyczna 2/2013

Jednym z najszerzej badanych inhibitorów kinazy JAK2 jest ruksolitynib, który stosowano u chorych na PV, ET opornych na dotychczas stosowane leczenie hydroksymocznikiem oraz na włóknienie szpiku samoistne lub wtórne do PV albo ET.. U chorych z mutacją JAK2V617F i bez bardzo dużej splenomegalii zmniejsza nasilenie niedokrwistości, nie wpływa natomiast na wielkość śledziony.11,12 Odpowiedzi u chorych bez mutacji kinazy JAK2 i z dużą splenomegalią uzyskuje się znacznie rzadziej.. Jednak już w kilkanaście miesięcy od rozpoczęcia jego stosowania zaobserwowano, że u części pacjentów odpowiedź na leczenie nie jest optymalna, pojawiły się także pierwsze przypadki oporności.19 Obserwacje te przyspieszyły badania nad opracowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej drugiej generacji (TKI 2G), charakteryzujących się większą siłą blokowania kinazy bcr‑abl i możliwością przełamania części mechanizmów oporności na imatynib.. Nilotynib i dazatynib – inhibitory drugiej generacji zastosowane u chorych nietolerujących imatynibu lub opornych na ten lek – potwierdziły swoją skuteczność w wielu badaniach naukowych.20,21 Dzięki zastosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej bcr/abl drugiej generacji istnieje możliwość uzyskania całkowitych odpowiedzi cytogenetycznych u około połowy chorych opornych na leczenie imatynibem i w sposób istotny wydłużenia ich przeżycia.. Jego zastosowanie stwarza szansę dla większości chorych opornych na leczenie imatynibem, dazatynibem lub nilotynibem obarczonych mutacją T315I na uzyskanie całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej.24 Aktualnie rozpoczynają się badania kliniczne z wykorzystaniem ponatynibu w pierwszym rzucie leczenia.. Białko Hedgehog (Hh) hamuje aktywność białka Smoothend (Smo), które jest wytwarzane przez komórki podścieliska szpiku i ma regulacyjny wpływ na procesy różnicowania, wzrostu i proliferacji komórek układu krwiotwórczego.. Dlatego skojarzone leczenie inhibitorami kinaz tyrozynowych i białka Hh stwarza istotną szansę na wyleczenie chorych na CML.. : An alteration of the human c‑abl protein in K562 leukemia cells unmasks associated tyrosine kinase activity.. : Efficacy and safety of a specific inhibitor of the Bcr‑Abl tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia.. 6504 Kantarjian H., Flinn I.W., Goldberg S.: Nilotinib versus imatinib in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML‑CP): ENESTnd 3‑year (yr) follow‑up (f/u).. i wsp.

U chorych na ciężką astmę, jeśli się stosuje właściwe leczenie, można uzyskać dobrą kontrolę choroby, natomiast chorzy na astmę lekką, jeśli nie przestrzegają leczenia zgodnego z wytycznymi, będą mieli astmę niekontrolowaną, którą można postrzegać jako ciężką.. Istnieje grupa chorych na astmę, u których pomimo leczenia optymalnymi dawkami leków przeciwastmatycznych choroba nie jest kontrolowana i którzy są obciążeni ryzykiem wystąpienia ciężkich zaostrzeń astmy.. Przesłanką do opracowania jednej z nowych metod leczenia było zidentyfikowanie grupy chorych na oporną ciężką astmę z utrzymującą się eozynofilią dróg oddechowych.Badania wykazały, że zahamowanie eozynofilii dróg oddechowych za pomocą humanizowanego przeciwciała monoklonalnego przeciwko interleukinie 5 (IL‑5) – mepolizumabu zmniejsza ryzyko ciężkich zaostrzeń astmy i może poprawić czynność płuc oraz kontrolę choroby.. U około połowy chorych na astmę występuje nieeozynofilowe zapalenie dróg oddechowych, często neutrofilowe.13 Nie jest jednak jasne, czy neutrofile przyczyniają się do braku kontroli astmy lub do występowania zaostrzeń.. Jest to receptor sprzężony z białkami G, blokowany przez antagonistów drobnocząsteczkowych, a pobudzany przez szereg agonistów, w tym interleukinę 8 oraz onkogen związany ze wzrostem (growth‑regulated oncogene – GRO) typu α i β. Jednego z takich antagonistów (SCH527 123) użyto w małym badaniu z randomizacją i z podwójnie ślepą próbą, trwającym 4 tygodnie, obejmującym 32 chorych z oporną ciężką astmą i neutrofilią dróg oddechowych.14 Leczenie tą cząsteczką spowodowało istotne zmniejszenie liczby neutrofilów we krwi obwodowej i w plwocinie oraz częstości lekkich zaostrzeń, a także trend w kierunku poprawy kontroli astmy ocenianej za pomocą kwestionariusza.. Badanie to wskazuje, że neutrofilia dróg oddechowych może odgrywać rolę w podtrzymywaniu opornej ciężkiej astmy u niektórych chorych, ale potrzebne są większe i dłużej trwające badania w celu oceny wpływu tego leczenia na inne wskaźniki kontroli astmy, w tym na ciężkie zaostrzenia.. W kolejnym ostatnio opublikowanym badaniu trwającym 12 tygodnie nie stwierdzono korzystnego wpływu antagonisty CRTh2 u chorych na astmę, u których leczenie GKSw nie zapewniało kontroli choroby.17 Wydaje się mało prawdopodobne, aby ta metoda leczenia przyniosła korzyści chorym z oporną ciężką astmą.. W 2 takich samych badaniach z randomizacją oceniono wpływ LAMA (tiotropium) dokładanego do dotychczasowego leczenia na czynność płuc i występowanie zaostrzeń astmy w okresie 48 tygodni.18,19 W obu badaniach stosowanie tiotropium, w porównaniu z placebo, wiązało się z istotną poprawą FEV1, mierzonej przed kolejną dawką leku, względem wartości wyjściowych i z istotnym zmniejszeniem ryzyka ciężkich zaostrzeń astmy.. : Asthma control versus asthma severity.. Allergy Asthma Immunol., 2008; 101: 137–143 Wenzel S.E., Schwartz L.B., Langmack E.L. i wsp.

Są to:. Akcja ma na celu darmowy i bezpieczny transport pacjentów do oraz z ośrodków onkologicznych na terenie całej Polski.. Udzielona pomoc obejmować będzie darowizny sprzętu medycznego bezpośrednio związanego z walką z pandemią oraz darowizny środków ochrony osobistej dla pracowników systemu ochrony zdrowia.. W ramach zgromadzonych środków Fundacja dokona zakupu środków ochrony osobistej dla pracowników medycznych, łóżek dla oddziałów intensywnej terapii czy kardiomonitorów dla szpitali, które w związku z sytuacją epidemiologiczną znalazły się teraz w trudnej sytuacji.. Firma Merck angażuje się w liczne działania na rzecz walki z COVID-19.. Środki ochrony osobistej dla domów dziecka. zakupy materiałów ochrony osobistej oraz środków dezynfekujących na potrzeby ośrodków ochrony zdrowia.. Novartis przekazuje darowizny o wartości 2 000 000 złotych na walkę z pandemią w Polsce.. Testy te mogą być wykorzystane przez szpitale, placówki medyczne oraz personel medyczny.. Sanofi wspiera również organizacje pacjentów.

Skróty: ALT – aminotransferaza alaninowa, apo – apolipoproteina, AMG 145 – przeciwciało monoklonalne przeciwko PCSK9, AST – amino-transferaza asparaginianowa, CETP – białko transportujące estry cholesterolu, HDL-C – cholesterol frakcji lipoprotein o dużej gęstości, IDL – lipoproteiny o pośredniej gęstości, LDL-C – cholesterol frakcji lipoprotein o małej gęstości, MPT – mikrosomalne białko transportujące triglicerydy, PCSK9 – konwertaza proproteiny subtilizyny/keksiny typ 9, REGN727 – przeciwciało monoklonalne przeciwko PCSK9, rHDL – rekon-stytuowane HDL, TG – triglicerydy, VLDL – lipoproteiny o bardzo małej gęstości. Po trzecie: nie ma leków silnie zwiększających stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL‑C), których zastosowanie w badaniach klinicznych mogłoby odpowiedzieć na pytanie, czy wzrost HDL‑C powoduje proporcjonalną redukcję ryzyka, tak jak w przypadku związku pomiędzy zmniejszeniem stężenia LDL‑C i zmniejszeniem ryzyka.. Ostatnio opublikowano wyniki badań klinicznych z randomizacją, w których oceniano wpływ REGN727 (przeciwciała monoklonalnego przeciwko PCSK9) na stężenie cholesterolu LDL oraz bezpieczeństwo takiej terapii u: 1) chorych z pierwotną hipercholesterolemią i stężeniem LDL‑C ≥100 mg/dl podczas leczenia atorwastatyną w dawce 10–40 mg/d;6 2) chorych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych statynami w skojarzeniu z ezetymibem lub bez tego leku;7 3) zdrowych ochotników8.. Pierwsze badanie przeprowadzono u chorych nietolerujących statyn (monoterapia AMG 145 lub skojarzenie z ezetymibem), drugie u chorych z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią leczonych statynami, trzecie najliczniejsze (631 osób) u chorych ze średnim LDL‑C 120 mg/dl przyjmujących statyny i czwarte u chorych (406 osób) ze średnim stężeniem LDL‑C 100 mg/dl (monoterapia AMG 145 z ezetymibem lub placebo).. badaniu I fazy u ochotników, z łagodną hipercholesterolemią rodzinną, u których zmiejszył stężenie LDL‑C o 35%, a apo B o 50%14 badaniach II fazy u chorych z heterozygotyczną hipercholesterolemią leczonych statynami15,16 i u osób z łagodną i umiarkowaną hiperlipidemią17; u badanych stężenie LDL‑C i apo B zmniejszyło się w zależności od dawki leku od ponad 20% do 70% w badaniach III fazy w dawce 200 mg/tydz.. Spośród objawów ubocznych występowały: najczęściej (u 70–100% osób) reakcja skórna w miejscu wstrzyknięcia leku; objawy grypopodobne (u 30% osób, nieznamienna różnica w porównaniu z placebo), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy ponad 3‑krotnie przekraczające górną granicę normy – u 10–15% leczonych (może się z tym wiązać stłuszczenie wątroby, co odpowiadałoby koncepcji, że upośledzona sekrecja VLDL – z powodu hamowania ich syntezy i wydzielania do krążenia, na skutek ograniczonej produkcji apo B – może powodować akumulację TG w hepatocytach; jednak ocena stłuszczenia wątroby w rezonansie magnetycznym i biopsji daje rozbieżne wyniki23 i wymaga badań trwających dłużej i z udziałem większej liczby pacjentów.. Inspiracją dla rozwoju badań nad inhibitorami MPT była obserwacja, że u osób z mutacjami genu MPT związanymi z utratą jego czynności występowały bardzo małe stężenia cholesterolu całkowitego i nie występowały LDL (abetalipoproteinemia).25 Z tego powodu inhibitory MPT mogłoby być wykorzystane do zmniejszania stężenia lipoprotein zawierających apo B.. Warte uwagi jest badanie przeprowadzone na chorych z hipercholesterolemią umiarkowaną, w którym oceniano skuteczność terapii ezetymibem, lomitapidem oraz skojarzeniem tych leków;26 ezetymib zmniejszył stężenie LDL‑C o około 20%, lomitapid o 20–30% (w zależności od dawki), a leczenie skojarzone – o 35–45% (w zależności od dawki lomitapidu).. Zwierzęta bez CETP, takie jak myszy, szczury i psy mają bardzo duże stężenia HDL‑C i małe LDL‑C, natomiast króliki charakteryzujące się naturalnie dużą aktywnością CETP z dużym stężeniem LDL‑C i małym HDL‑C są podatne na rozwój miażdżycy doświadczalnej.30 W modelu miażdżycy doświadczalnej hamowanie CETP wiąże się z zahamowaniem rozwoju blaszek miażdżycowych.31 Dlatego hamowanie aktywności CETP wydaje się atrakcyjną metodą zmniejszania ryzyka sercowo‑naczyniowego, co sprzyja rozwojowi badań nad inhibitorami CETP.. na podstawie badań in vitro, że HDL hamują powstawanie kompleksów LDL z proteoglikanami, co zapobiega ich uwięźnięciu w ścianie tętnicy.32 Cząsteczki HDL2, zawierające apo E, współzawodniczą z LDL w ich wiązaniu się z proteoglikanami.. Innym mechanizmem przeciwmiażdżycowego działania inhibitorów CETP mogą być przeciwzapalne i antyoksydacyjne właściwości HDL, których stężenie we krwi wzrasta.33,34 Nie bez znaczenia jest także zmniejszenie stężenia LDL‑C w mechanizmie wspomnianego już pośredniego zwrotnego transportu cholesterolu.. Lek ten nie znalazł zastosowania w praktyce klinicznej, gdyż pomimo korzystnego wpływu na stężenie lipidów (wzrost HDL‑C o 72% i spadek LDL‑C o 25%), w badaniu ILLUMINATE u chorych, którzy go przyjmowali, stwierdzono znamiennie więcej epizodów sercowo‑naczyniowych i zgonów,38 co później powiązano ze stymulacją produkcji aldosteronu oraz hormonów steroidowych i z ich wpływem na wzrost ciśnienia tętniczego.. : Low‑density lipoprotein cholesterol‑lowering effects of AMG 145, a monoclonal antibody to protein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: The Reduction of LDL‑C with PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder (RUTHERFORD) randomized trial.

Chociaż dzięki zastosowaniu chemioimmunoterapii udaje się wyleczyć około 50% chorych na chłoniaki agresywne o dynamicznym przebiegu, wciąż wielu chorych umiera z powodu oporności na leczenie lub nawrotu choroby nowotworowej.. AntygenWłaściwościWłaściwościCD20rytuksymabprzeciwciało chimeryczne ludzko-mysieibritumomab tiuksetanraioimmunoterapia 90 Ytositumomabradioimmunoterapia 131 Iobinutuzumab (GA101)przeciwciało humanizowane; silniejsze wiązanie komórek efektorowych przez FcγRofatumumabprzeciwciało ludzkie; silniejsze wiązanie komórek efektorowych przez FcγRCD22epratuzumabprzeciwciało humanizowane; stosowane w leczeniu chłoniaków B‑komórkowych i w toczniu rumieniowatym układowyminotuzumab ozogamycyna (CMC‑544)toksyna bakteryjna kalichemycynaCD30brentuksymab vedotin (SGN‑35)toksyna – aurestatyna; stosowany w leczeniu chłoniaka Hodgkina i anaplastycznegoCD52alemtuzumabstosowany w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej i w chłoniakach T‑komórkowychCD19/CD3blinatumomabprzeciwciało bispecyficzne stosowane w ostrej białaczce limfoblastycznejFcγR – receptor dla fragmentu Fc immunoglobulin IgG W węźle chłonnym zajętym przez komórki chłoniakowe współistnieją nienowotworowe limfocyty T, komórki dendrytyczne, makrofagi i naczynia, stanowiące mikrośrodowisko warunkujące i podtrzymujące wzrost nowotworu.. W badaniu NHL‑003, w którym stosowano lenalidomid w agresywnych chłoniakach w razie nawrotu lub oporności na leczenie, odpowiedź na leczenie trwała średnio 11 miesięcy, przy czym w grupie chorych na MCL odpowiedź uzyskano u 43% chorych.. na aktywowane limfocyty T, B i komórki NK oraz na makrofagi, na których jest obecny receptor dla IL‑2.. Jej aktywacja jest niezbędna do uwalniania jonów wapnia z wewnątrzkomórkowych zapasów, organizacji cytoszkieletu komórki i aktywacji czynników transkrypcyjnych, w tym NF‑κB.3 Ibrutynib (PCI‑32 765), doustny inhibitor BTK, jest stosowany w ramach badań klinicznych w leczeniu NHL B‑komórkowych z nawrotem lub opornością choroby na wcześniej stosowane leczenie.. Próbując odpowiedzieć na pytanie, czy temsirolimus jest skuteczny w leczeniu innych chłoniaków B‑komórkowych, przeprowadzono badanie I fazy, które dowiodło wysokiej skuteczności leku u chorych z chłoniakiem grudkowym, bo aż u 54%, i długotrwałą – około 13‑miesięczną – odpowiedź na lek.. W tej grupie odpowiedź na leczenie uzyskano u 77% chorych, w tym u 61% chorych z opornością na leki alkilujące i u 62% opornych na fludarabinę, co dowodzi braku oporności krzyżowej bendamustyny.. Natomiast panobinostat (LBH589), doustny inhibitor HDAC, jest stosowany w ramach badań klinicznych II fazy w leczeniu chłoniaka Hodgkina; w grupie chorych z nawrotem tego chłoniaka obserwowano u 18% chorych odpowiedź na leczenie.23‑25

W pierwszej części artykułu przedstawiłem w zarysie postępy badań genetycznych, dzięki którym poznaliśmy molekularne patomechanizmy nie tylko rzadkich zespołów wrodzonych, ale również wielu powszechnie występujących chorób.. Metoda ta nadal stanowi „złoty standard” sekwencjonowania i jest obecnie powszechnie wykorzystywana w rutynowej diagnostyce genetycznej, ale cechuje się małą wydajnością.. Za pomocą klasycznych metod, takich jak sekwencjonowanie sangerowskie, jesteśmy w stanie wykluczyć tylko najczęstsze przyczyny genetyczne, np.. Już obecnie metody sekwencjonowania nowej generacji umożliwiają odczytanie pełnej sekwencji genomu jednej osoby w ciągu kilku tygodni za cenę poniżej 3000 USD.. Problem w tym, jak z gąszczu informacji genetycznej wyciągnąć tę właściwą, tę jedyną mutację, która odpowiada za chorobę jednogenową, jak u Lupskiego, czy być może zestaw jakichś szczególnych wariantów genetycznych determinujących podatność genetyczną na którąś z powszechnych chorób, takich jak miażdżyca, otyłość, udar czy choroba Alzheimera i inne postacie otępienia.. Najdokładniejsze dostępne obecnie mikromacierze zawierają jeden milion, a nawet więcej osobnych sond, pozwalają stwierdzić niewykrywalne za pomocą sekwencjonowania delecje i duplikacje o wielkości nawet kilkudziesięciu par zasad.. Analiza polega na porównaniu DNA badanej osoby z DNA wzorcowym (np.. Następnie obie próbki miesza się na płytce mikromacierzowej, gdzie poszczególne fragmenty DNA przyłączają się do odpowiednich sond.. Wszędzie tam, gdzie regiony chromosomowe u chorego i zdrowego występują w równej liczbie kopii, na płytce mikromacierzowej pojawi się sygnał żółty (jako połączenie fluorescencji zielonej i czerwonej).. Jeżeli jednak w danym regionie u pacjenta występuje delecja, proporcjonalnie mniejsza będzie ilość pochodzącego od niego DNA, reprezentującego ten fragment genomu.. oraz napady padaczkowe.

Zaburzenia przewodzenia, czyli tzw.. Zaburzenia rytmu i przewodzenia mogą mieć także przyczyny pozasercowe, takie jak:. Zaburzenia przewodzenia, czyli najczęściej bloki przewodzenia, mogą powodować:. Zdarza się jednak, że zaburzenia rytmu i przewodzenia nie powodują żadnych z wymienionych powyżej objawów, a o chorobie pacjent często dowiaduje się przypadkowo, przy badaniu przez lekarza lub po wykonaniu EKG .. Przyczyny migotania przedsionków można podzielić na:. Leczenie migotania przedsionków musi spełnić kilka warunków:. Skurcze dodatkowe komorowe mogą pojawiać się w zdrowym sercu i takie występujące pojedynczo często nie wymagają leczenia.. Wymaga natychmiastowego wezwania pogotowia ratunkowego oraz diagnostyki i leczenia rozpoczętej w warunkach szpitalnych.. Każdy chory po zatrzymaniu krążenia w mechanizmie częstoskurczu lub migotania komór wymaga diagnostyki i leczenia w warunkach szpitalnych!

jeśli zaburzenia rytmu serca powodują objawy, np.. kiedy rytm serca jest zbyt wolny.. Po wszczepieniu rozrusznika serca jego układ stymulujący jest programowany (dopasowywany odpowiednio do pacjenta) i kontrolowany poprzez zewnętrzne urządzenie.. Na cztery godziny przed zabiegiem nie wolno również pić.. Na koniec elektrody są zakotwiczane i przyłączane do urządzenia rozrusznika.. Postępowanie po operacji Bezpośrednio po zabiegu można jeść i pić, jeśli podczas operacji nie podawano środków uspokajających.

You might also like

Latest Posts

Article information

Author: Dr. Pierre Goyette

Last Updated: 09/05/2022

Views: 5645

Rating: 5 / 5 (50 voted)

Reviews: 81% of readers found this page helpful

Author information

Name: Dr. Pierre Goyette

Birthday: 1998-01-29

Address: Apt. 611 3357 Yong Plain, West Audra, IL 70053

Phone: +5819954278378

Job: Construction Director

Hobby: Embroidery, Creative writing, Shopping, Driving, Stand-up comedy, Coffee roasting, Scrapbooking

Introduction: My name is Dr. Pierre Goyette, I am a enchanting, powerful, jolly, rich, graceful, colorful, zany person who loves writing and wants to share my knowledge and understanding with you.